El juego tiene lugar en Santuario, el mundo de fantasía oscura de la serie Diablo, veinte años después de los sucesos de Diablo II. Deckard Caín y su sobrina Leah están en Catedral de Tristram investigar textos antiguos acerca de una siniestra profecía. Una misteriosa estrella que cae del cielo llama la atención la Catedral, creando un cráter profundo en el que Deckard Caín desaparece.