Cinco años después de los acontecimientos de Call of Duty 4: Modern Warfare (2007), Rusia está en la agitación política una vez más. Vladimir Makarov, un brutal líder y ex asociado de Imran Zakhaev, ha puesto en marcha una serie de acontecimientos que pondrá en peligro la seguridad mundial. Después de una serie de feroces ataques terroristas, la situación se considera como suficientemente peligrosa para la Task Force 141, liderado por el capitán Soap MacTavish y Co., se despliegan todo el mundo, tratando de localizar a Makarov y restablecer la paz.