La agente en prácticas del FBI Clarice Starling (Jodie Foster) trabaja duro para progresar en su carrera, tratando de ocultar o dejar atrás sus raíces de Virginia Occidental. Después de la graduación, aspira a trabajar en la unidad de ciencias del análisis de la conducta bajo el liderazgo de Jack Crawford (Scott Glenn).
Mientras que sigue siendo una aprendiz, Crawford le pide que pregunte al Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins), un siquiatra que lleva ocho años encarcelado en un manicomio en aislamiento de máxima seguridad por ser un asesino en serie, que se alimentaba de partes de los cuerpos de sus victimas, un caníbal.
Clarice entiende que su misión es conseguir que Lecter use su prodigioso cerebro de analista para ayudarla a resolver el caso de otro asesino en serie, el conocido como Buffalo Bill, que hasta ahora ha matado a cinco víctimas, todas mujeres jóvenes a las cuales encontraban con grandes áres de la piel cortadas y arrancadas.