Tras la celebración de la primer Mass Effect, Shepard y su nave, la Normandía, son enviados para acabar con cualquier resistencia geth adicional. Durante la patrulla en el espacio, la Normandía es atacada por una nave desconocida. La mayoría de la tripulación escapa la Normandía, pero Shepard es asesinado. Afortunadamente, órgano de Shepard se recupera y es revivido por Cerberus, una organización de humano que está reñido con la Alianza, que Shepard fue una parte de. Dos años más adelante, Shepard aprende del hombre ilusorio, líder de Cerberus, que numerosas colonias humanas están desapareciendo, pero esta última no sé por qué. Después de que Shepard visita a una colonia que recientemente fue atacada por estos beligerantes desconocidos, él aprende que los beligerantes, son colectores, de la misma especie que estaba tras el derribo de la Normandía. Atacar el planeta natal de los colectores sería un suicidio. En respuesta a esta creciente amenaza planteada por los coleccionistas, Shepard crea un equipo compuesto de los miembros del equipo anterior desde el primer Mass Effect fue así como de nuevos reclutas. Sin embargo, Shepard también debe hacer los preparativos adecuados necesarios para hacer frente a los colectores con las menos bajas posibles.