Cinco años después de los acontecimientos de la primera película, los Cazafantasmas han estado plagados de juicios y órdenes judiciales, y su vez lucrativo negocio está en bancarrota. Sin embargo, cuando Dana comienza a tener problemas de fantasma otra vez, los chicos salen de retiro sólo para ser detenido inmediatamente. Los Cazafantasmas descubren que Nueva York se dirige nuevamente a destino sobrenatural, con un río de fango ectoplasma burbujas debajo de la ciudad y un antiguo brujo intentar poseer a bebé de Dana y nacer de nuevo. ¿Pueden los Cazafantasmas reprimir las emociones negativas que alimenta la amenaza de otro mundo y dejar el mundo de ser espacial?