Adaptada de la novela homónima del escritor Neil Gaiman, en American Gods conoceremos la historia de Shadow Moon, un hombre convicto al que se le concede la libertad anticipada al fallecer su esposa en un accidente de tráfico.
En su viaje al funeral de su mujer, conocerá a un extraño llamado Wednesday, con el cual no deja de encontrarse. Tras volver a encontrarle en un bar de carretera, Wednesday ofrece un trabajo a Shadow Moon, el de ser su, chofer, guardaespaldas y chico de los recados a tiempo completo, y al ser un exconvicto sin recursos y perder una apuesta, acepta el trabajo.
Lo que no sabe es que su nuevo jefe es un dios, uno de los más antiguos y poderosos: Odín, el cual planea juntar a los antiguos dioses que ahora viven en el nuevo mundo para luchar contra la nueva estirpe de dioses que han surgido junto con el progreso de la humanidad.