El paranoico Brigadier General Jack D. Ripper (Sterling Hayden) de la base de la fuerza aérea de Burpelson, creyendo que la fluorización del abastecimiento de agua americano es un complot soviético para envenenar a la población de Estados Unidos, es capaz de desplegar a través de un mecanismo de puerta trasera un ataque nuclear contra la URSS sin el conocimiento de sus superiores, incluyendo al Jefe del Estado Mayor Conjunto, el General Buck Turgidson (George C. Scott) y al Presidente Merkin Muffley.
Sólo Ripper sabe el código para recuperar los bombarderos B-52 y ha cortado la comunicación dentro y fuera de Burpelson como una medida para proteger a este ataque.
El oficial ejecutivo de Ripper, el capitán del grupo de la RAF (Royal Air Force) Lionel Mandrake (Peter Sellers) (en intercambio de Gran Bretaña), que está detenido en Burpelson por Ripper, cree que conoce los códigos de memoria tan solo si pudiera conseguir comunicarse con el exterior de la base.
Mientras tanto, en la sala de guerra del Pentágono, personas clave como Muffley, Turgidson y un científico nuclear y asesor, un ex Nazi llamado Dr. Strangelove, están discutiendo medidas para detener el ataque o mitigar su explosión en una guerra nuclear total con los soviéticos.
Contra los deseos de Turgidson, Muffley trae al embajador soviético Alexi de Sadesky (Peter Bull) a la sala de guerra, y recibe a su jefe, el primer ministro Dimitri Kisov, soviético, en la línea directa para informarle de lo que está sucediendo.
Los americanos en la sala de guerra están consternados al descubrir que los soviéticos tienen un dispositivo de Doomsday aún no anunciado para detonar si alguno de sus objetivos claves son alcanzados.
Como Ripper, Mandrake y aquellos en la sala de guerra prueban y trabajan la situación hasta su meta final, mientras tanto el mayor T.J. 'King' Kong (Slim Pickens), uno de los pilotos de los bombarderos B-52, está trabajando en su propia agenda de desplegar su bomba donde quiera que pueda en suelo enemigo si no consigue alcanzar a su objetivo.
