Alice (Milla Jovovich) ha continuado su viaje hasta Arcadia, un pueblo de Alaska supuestamente libre de la infección del Virus-T con la esperanza de reunirse allí con sus amigos. Una vez allí se encuentra con Claire Redfield (Ali Larter) y descubre que todo era un engaño de la Corporación Umbrella para recolectar supervivientes que emplear en sus experimentos.
Claire ha perdido la memoria y no reconoce a Alice pero juntas emprenderán el viaje para encontrar otros supervivientes y un sitio donde establecerse. Mientras tanto Albert Wesker (Shawn Roberts) sigue en su búsqueda de Alice para capturarla y someterla a los intereses de Umbrella.
